شناخت دارو: عبارت است از متوترکسات آنتی متابولیتی است که در درمان انواع خاصی از بیماری های نئوپلاستیک، پسوریازیس شدید، و آرتریت روماتوئید بزرگسالان استفاده می شود. متوتروکسات سبب تداخل در رشد سلول های خاصی از بدن خصوصاً انواع با رشد سریع از جمله سلول های سرطانی، سلول های مغز استخوان و سلول های پوستی می شود.

دسته دارویی:

• داروهای آنتی نئوپلاستیک (ضد سرطان)

فارماکولوژی و مکانیسم اثر دارو:

• متوتروکساتمانع عملکرد دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز می شود. دی هیدروفولات قبل از اینکه به عنوان حامل گروه های تک کربنه در سنتز نوکلئوتیدهای پورین و تیمیدیلات استفاده شود باید با این آنزیم به دی هیدروفولات احیاء شود. در نتیجه متوترکسات با ساخت، تعمیر و تکثیر سلولی DNA تداخل دارد. بافت هایی با تکثیر بالا از جمله سلول های بدخیم، مغز استخوان، سلول های  جنینی،  مخاط دهان و روده، و سلول های مثانه به این اثرات متوترکسات بیشتر حساس هستند.
• جذب:در بزرگسالان جذب خوراکی وابسته به دوز است. طی یک یا دو ساعت به حداکثر غلظت یا پیک سرمی می رسد. در دوزهای 30mg/m2  یا کمتر، متوترکسات با فراهمی زیستی 60% به خوبی جذب می شود. جذب دوزهای بیشتر از 80mg/m2  احتمالاً به دلیل اثرات اشباعی به طور قابل ملاحظه ای کمتر است.
• توزیع: بعد از تجویز وریدی، حجم توزیع ابتدایی حدوداً ( 0.18L/kg (18% وزن بدن بوده و حجم ثابت توزیع تقریباً (0.4 تا 0.8 L/Kg (40 تا 80% وزن بدن خواهد بود. متوترکسات با فولات احیا شده برای انتقال فعال از غشای سلولی از طریق پروسه های انتقال تک حامل رقابت می کند. در غلظت های سرمی بزرگ تر از 10 میکرومولار، انتشار غیرفعال عمده ترین روش برای بدست آوردن غلظت موثر درون سلولی است.
• متوترکساتاتصال پروتئینی 50% دارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ترکیبات مختلفی از جمله سولفونامیدها، سالیسیلات ها، تتراسایکلین ها و کلرامفنیکل می توانند جایگزین متوترکسات شود. متوترکسات هنگامی که به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می شود در غلظت های درمانی از سد خونی مغزی عبور نمی کند. تزریق رحمی می تواند سبب ایجاد غلظت های بالای دارو در مایع مغزی نخاعی شود.
• متابولیسم: بعد از جذب، تحت اثر متابولیسم های کبدی و سلولی، متوترکسات تبدیل به فرم های پلی گلوتامات می شود که می تواند با آنزیم هیدرالاز مجدد به متوترکسات تبدیل شود. این پلی گلوتامات ها مانع سنتز دی هیدوفولات ردوکتاز و تیمیدیلات می شوند. مقادیر کمی از پلی گلوتامات متوترکسات ممکن است برای مدت های طولانی در بافت باقی بماند. مدت زمان فعالیت و حضور این متابولیت های فعال در سلول ها، بافت ها و تومورهای مختلف، متفاوت است. مقادیر اندکی از متابولیت 7-هیدروکسیمتوترکسات ممکن است در دوزهای تجویزی معمول دیده شود. انباشت این متابولیت در دوزهای بالایی که در استئوژنیک سارکوما استفاده می شود می تواند قابل توجه باشد. حلالیت در آب 7-هیدروکسی متوترکسات 3 تا 5 برابر کمتر از ترکیب اصلی است. متوترکسات پس از تجویز خوراکی به طور نسبی توسط فلور روده متابولیزه می شود.
• نیمه عمر: نیمه عمر نهایی متوترکسات، تقریباً سه تا ده ساعت برای بیمارانی است که برای پسوریازیس و آرتریت روماتوئید و بیماری نئوپلاستیک با دوز کم تحت درمان می باشند (کمتر از 30mg/m2 ) در بیمارانی که دوزهای بالایی از متوترکسات را دریافت می کنند نیمه عمر نهایی هشت تا پانزده ساعت است. دفع: ترشح کلیوی (از طریق ادرار) اصلی ترین مسیر دفع بوده و وابسته به دوز و راه تجویز می باشد. در تزریق وریدی 80 تا 90% دارو به طور دست نخورده طی 24 ساعت از ادرار دفع می شود. مقادیر محدودی از دارو (به میزان 10% یا کمتر از دوز تجویز شده) از طریق ترشح صفراوی نیز وجود دارد. متوترکساتیک آنتی نئوپلاستیک با خواص آنتی متابولیتی است. آنتی متابولیت ها جایگزین پورین یا پیریمیدین که اجزای سازنده DNA  هستند می شوند. آن ها مانع قرارگیری این اجزا در ساختمان DNA طی فاز S چرخه سلولی شده و مانع تقسیم و رشد طبیعی می شوند. متوترکسات سبب مهار فولیک اسید ردوکتاز می شود که عامل تبدیل فولیک اسید به تتراهیدروفولیک اسید است. در دو مرحله از ساخت پورین ها و یک مرحله از ساخت پیریمیدین ها واکنش های انتقال تک کربنه پدید می آید که نیازمند کوآنزیم های خاصی است که از تتراهیدروفولیک اسید در سلول ساخته می شود. تتراهیدروفولیک اسید در سلول با کمک آنزیم فولیک اسید ردوکتاز از اسید فولیک ساخته می شود. متوترکسات بسیار شبیه فولیک اسید بوده و به آنزیم فولیک اسید ردوکتاز متصل شده و آن را مهار می کند. بنابراین ساخت DNA ادامه نمی یابد، چون کوآنزیم مورد نیاز برای واکنش های انتقال تک کربنه از تتراهیدروفولیک اسید تولید نشده اند. متوترکسات به طور انتخابی  روی سلول هایی با بالاترین سرعت تکثیر (سلول های نئوپلاستیک و پسوریازیس) اثر می گذارد.

اشکال دارو:

• آمپول، قرص

مقدار مصرف صحیح:

• برای درمان التهاب مفاصل، حداقل 7.5 و حداکثر 20 میلی گرم طی چند مرحله در روز می باشد.
• بیماری های نئوپلاستیک: در صورت تجویز دوزهای پایین دارو تجویز خوراکی به شکل قرص ارجحیت دارد، چون جذب سریع بوده و غلظت موثر سرمی بدست می آید.
• کارسینوما و بیماری های مشابه تروفوبلاستیک: متوترکساتبه صورت خوراکی یا عضلانی در دوزهای 15 تا 30 میلی گرم در روز برای یک دوره پنج روزه تجویز می شود. چنین دوره هایی به شرط عدم ایجاد علائم سیمت، در صورت نیاز معمولاً سه یا پنج بار تکرار می شوند و دوره های استراحت یک یا چند هفته بین دوره ها قرار می گیرند. اثربخشی درمان به صورت ارزیابی 24 ساعته hCG ادراری انجام می شود که معمولاً پس از دوره سوم یا چهارم باید به حالت طبیعی یا کمتر از 50 واحد در 24 ساعت برسد و معمولاً با اندازه گیری ضایعات طی 4 الی 6 هفته دنبال می شود. معمولاً یک یا دو دوره از متوترکسات بعد از نرمال شدن hCG توصیه می شود. قبل از هر دوره درمان دارویی، بررسی دقیق بالینی ضروری است. درمان ترکیبی و دوره ای متوترکسات با سایر داروهای آنتی تومور نیز سودمند گزارش شده است.
• لوسمی: لوسمی حاد لنفوبلاستیک در کودکان و نوجوانان بیشترین پاسخ دهی را به شیمی درمانی دارد. در بزرگسالان و افراد مسن بازتوانی به سختی قابل دستیابی بوده و عوارض زودرس شایع تر است. متوتروکساتبه تنهایی یا در ترکیب با استروئیدها ابتدا برای القای بهبودی در لوسمی لنفوبلاستی حاد استفاده شد. اخیراً درمان با کورتیکواستروئیدها در ترکیب با سایر داروهای ضد لوسمی یا چرخه ترکیبی با متوترکسات، سبب بهبودی سریع و موثر بوده است. متوترکسات در دوزهای 3.3 mg/m2 در ترکیب با 60mg/m2 پردنیزولون، سبب ایجاد بهبودی در 50% بیماران در طی 4 الی 6 هفته شد. متوترکسات در ترکیب با سایر عوامل، داروی انتخابی برای حفظ اثر درمانی، پس از به دست آوردن بازتوانی و بهبود بالینی با مراقب های حمایتی می باشد. درمان نگهدارنده به این ترتیب شروع می شود: متوترکسات دو بار در هفته به صورت خوراکی یا عضلانی با دوز هفته ای 30mg/m2.  که البته به صورت دوزهای 2.5mg/kg  وریدی هر 14 روز هم تجویز می شود. در صورتی که بیماری عود پیدا کرد، تجویز مجدد رژیم القایی اولیه، سبب بهبودی می شود. روش ها مختلفی از شیمی درمانی ترکیبی برای ایجاد و نگهداری درمان در لوسمی حاد لنفوبلاستیک استفاده می شود. پزشک باید با پیشرفت های جدید در درمان لوسمی آشنا باشد.
• لنفوم: در تومور بورکیت، در مراحل یک تا دو،متوترکسات سبب ایجاد بهبودی طولانی در بعضی موارد شده است. دوز توصیه شده 10 الی 25mg  روزانه و به صورت خوراکی برای چهار تا هشت روز می باشد. در مرحله سه، متوترکسات به طور معمول با سایر داروهای ضد تومور تجویز می شود. درمان در تمام مراحل معمولاً شامل چندین دوره از داروها با دوره های استراحت 7 تا 10 روزه است. لنفوسارکوم ها در مرحله سه ممکن است به دارو درمانی ترکیبی با متوترکسات در دوزهای 0.625 تا 2.5mg/kg  روزانه، پاسخ دهند.
• لنفوم پوستی:درمان تنها با متوترکسات سبب ایجاد پاسخ بالینی در 50% بیماران تحت درمان شده است. دوزاژ در مراحل اولیه معمولاً به صورت 5 تا 50 میلی گرم یکبار در هفته است. کاهش یا قطع دوز از طریق بررسی پاسخ دهی بیمار و کنترل عملکرد خون انجام می شود. متوترکسات در دوزهای 15 تا 37.5 میلی گرم دو بار درهفته، برای بیمارانی که به درمان هفته ای پاسخ ضعیفی داده اند نیز تجویز می شود.
• پسوریازیس، آرتریت روماتوئید، و آرتریت روماتویید:آرتریت روماتوئید بزرگسالان: توصیه های شروع برنامه دارویی: دوزهای خوراکی تک دوز 7.5 میلی گرم یک بار در هفته. دوز خوراکی منقسم از 2.5 میلی گرم در فواصل 12 ساعته برای 3 دوره که یکبار در هفته تجویز می شود.
• آرتریت روماتوئید:دوز اولیه توصیه شده 10mg/m2  یک بار در هفته تجویز می شود. برای هر دو آرتریت روماتوئید بزرگسالان و آرتریت روماتوئید، دوزها ممکن است به تدریج و برای بدست آوردن پاسخ بهینه تنظیم شوند. آزمایشات محدودی وجود دارد که افزایش قابل توجهی در بروز واکنش های سمیت شدید، خصوصاً سرکوب مغز استخوان در دوزهای بیش از 20 میلی گرم در هفته را در بزرگسالان نشان داده است. با وجود کارازمایی هایی که با دوز 30mg/m2 در هفته در کودکان نیز انجام شده است، شواهد کمی وجود دارد که بتواند توضیح دهد چگونه دوزهای بالاتر از 20mg/m2  در هفته در کودکان می تواند سبب سمیت های شدید در آنان شود. با این حال تجربه نشان می دهد کودکانی که 20 تا 30 mg/m2 در هفته (0.65 تا 1 mg/kg  در هفته) متوترکسات به صورت عضلانی یا زیرجلدی دریافت می کنند، جذب بهتر و عوارض گوارشی کمتری خواهند داشت. پاسخ درمانی معمولاً بین سه تا شش هفته شروع می شود و ممکن است بیماران برای بهبود برای 12 هفته دیگر یا بیشتر آن را ادامه دهند.
• پسوریازیس: توصیه هایی برای شروع درمان دارویی: تک دوز خوراکی، عضلانی یا وریدی: 10 تا 25 میلی گرم در هفته تا بروز پاسخ درمانی مناسب. دوز خوراکی منقسم 2.5 میلی گرم هر دوازده ساعت تا سه دوز. برای رسیدن به پاسخ بالینی مناسب، دوز اثر ممکن است به تدریج تنظیم شود و بعد از ایجاد پاسخ بالینی مناسب هر دوزاژ باید به کمترین حد ممکن و طولانی ترین دوره استراحت کاهش یابد.

اثر دارو:

• ظرف مدت یک ساعت ظاهر می شود.

قبل از مصرف دارو:

• مبتلایان به بیماری های نادر خونی، زخم های گوارشی و افراد الکلی باید در مصرف دارو احتیاط نمایند.

عوارض جانبی دارو:

• ناراحتی معده , صرع , تب , اسهال , سردرد , تهوع , استفراغ , تاری دید , سرگیجه , ضعف , کهیر , خون در مدفوع , خارش , زردی , تورم , خستگی , تنگی نفس , خون در ادرار , تغییر میزان ادرار , گلودرد , سختی تنفس , کبودی یا خونریزی غیر طبیعی , تغییرات در دوره قاعدگی , لرز , سوزش چشم , از دست رفتن اشتها , افزایش وزن , تشنج ها , پوست رنگ پریده یا زرد , تورم صورت، لب ها، زبان یا گلو , سرفه خشک , تکه های سفید یا زخم ها در داخل دهان یا لب ها , درد بدن , علائم آنفولانزا , درد بالای معده , مدفوع کم رنگ یا رسی رنگ.

تداخلات دارویی:

• پنی سیلین وی , پیپراسیلین , ترتینوئین , دفریپرون , فولیک اسید , تتراسیکلین , فنی توئین , کلرامفنیکل , پروبنسید , فنیل بوتازون , سولفامتوکسازول/ تری متوپریم , ناپروکسن , کتورولاک , کوآموکسی کلاو , فارمنتین شربت , نوافن , کاربنی سیلین , تری متوپریم , واکسن ب ث ژ داخل مثانه ای , سیدوفوویر , آدالیمومب , واکسن واریسلا زوستر , مگلومین کامپاند , واکسن هموفیلوس آنفلوانزا نوع بی , سولفامتوکسازول , سلکوکسیب , سولینداک , دیکلوگزاسیلین , توسیلیزومب , جفیتینیب , فوسکارنت , لانسوپرازول/ لانزوپرازول , اکساپروزین , پارکوکسیب , فنوپروفن , مکلوفنامات , نابومتون , نیتروس اکساید , ساپروپترین , دکس لانسوپرازول , دیاتریزوات (آمیدوتریزوئیک اسید) , یوتالامات , پیومسیلینام , واکسن حصبه (تیفوئید) , واکسن مننگوکوک کنژوگه , متیل آمینو لوولینات , واکسن هاری , اوریکما لانگیفولیا/ تونگات الی , واکسن تب زرد , آدنوویروس نوع 4 و 7 زنده خوراکی , واکسن زوستر , آتوواکون/ پروگوانیل , برمفناک , آیوکساگلات , اپاداسیتینیب , آمینوفنازون , رمدسیویر , دیکلورفنامید , بک آمپی سیلین , آمینوهیپورات سدیم.

موارد منع مصرف:

• بارداری , شیردهی , ازدیاد حساسیت به این دارو یا ترکیبات موجود در آن , بیماران پسوریاریس و ارتریت روماتوئید مبتلا به الکلیسم، بیماری کبدی الکلی و یا سایر بیماری های مزمن کبدی , بیماران مبتلا به پسوریاریس و ارتریت روماتوئید دارای نقص سیستم ایمنی , بیماران مبتلا به پسوریازیس یا آرتریت روماتوئید با سابقه ابتلا به اختلالات خونی از جمله نارسایی مغز استخوان، کاهش گلبول های سفید خون، کاهش پلاکت ها یا کم خونی.

شرایط نگهداری:

• در مکانی خشک و خنک به دور از نور خورشید و دسترسی کودکان نگهداری شود.

نکات مهم:

• مصرف داروی فوق برای کودکان مناسب نیست، چون موجب کاهش دقت و هوش در آنها می شود.
• هنگام تزریقمتوترکسات با دوزهای بالا به بیمارانی که از داروهای مهار کننده پروتئین پمپ (PPI) استفاده می کنند، احتیاط کنید.
• موارد و گزارش های منتشر شده از مطالعات فارماکوکینتیک عمومی نشان می دهد که ترکیب PPIs از جمله امپرازول، اس امپرازول و پانتوپرازول با متوترکسات (در دوزهای بالای اولیه) می تواند طول اثر و غلظت سرمی متوترکسات و یا متابولیتش هیدروکسی متوترکسات را افزایش دهد که می تواند منجر به سمیت متوترکسات شود. در دو مورد از این موارد پس از تجویز دوزهای بالای متوترکسات به همراه  PPIs، دفع متوترکسات با تأخیر انجام شد. با این وجود هیج مطالعات رسمی در مورد تداخل رانیتیدین و متوترکسات انجام نشده است.
• در طول مصرفمتوترکسات از واکسن های زنده استفاده نکنید در غیر این صورت دچار عفونت جدی می شوید. واکسن های زنده شامل سرخک، اوریون ،سرخچه  (MMR)، فلج اطفال، روتاویروس، تیفوئید، تب زرد، واریسلا (آبله مرغان)، زوستر (زونا) و واکسن آنفولانزا می باشند.
• متوترکساتمی تواند وارد مایعات بدن (ادرار، مدفوع، استفراغ) شود. مراقبین سلامت و بهداشت هنگام نظافت بیمار، جابه جایی زباله، لباس ها و پوشک های آلوده باید دستکش پلاستیکی بپوشند.
• از قرار گرفتن در برابر نورخورشید و اشعه های UV مصنوعی (لامپ خورشیدی و تخت های برنزه کننده)، خصوصاً اگر تحت درمان پسوریازیس هستید، اجتناب نمایید.متوترکسات می تواند پوست شما را به خورشید حساس تر کند و پسوریازیس را تشدید کند.
• در طول مصرف متوترکسات از نوشیدن الکل اجتناب نمایید.