شناخت دارو: عبارت است از متوتروکسات یک ضد سرطان می باشد که برای درمان انواع سرطان ها، التهاب مفصل و پسوریازیس که نوعی بیماری پوستی است مورد استفاده قرار می گیرد.

دسته دارویی:

• آنتی نئوپلاستیک (ضد سرطان ها)

فارماکولوژی و مکانیسم اثر دارو:

• متوتروکسات مانع عملکرد دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز می‌شود. دی هیدروفولات قبل از اینکه به عنوان حامل گروه‌های تک کربنه در سنتز نوکلئوتیدهای پورین و تیمیدیلات استفاده شود باید با این آنزیم به دی هیدروفولات احیا شود. در نتیجه متوترکسات با ساخت، تعمیر و تکثیر سلولی DNA تداخل دارد. بافت‌هایی با تکثیر بالا از جمله سلول‌های بدخیم، مغز استخوان، سلول‌های جنینی، مخاط دهان و روده و سلول‌های مثانه به این اثرات متوترکسات بیشتر حساس هستند.جذب: در بزرگسالان جذب خوراکی وابسته به دوز است. طی یک یا دو ساعت به حداکثر غلظت یا پیک سرمی می‌رسد. در دوزهای 30mg/m2 یا کمتر، متوترکسات با فراهمی زیستی 60% به خوبی جذب می‌شود. جذب دوزهای بیشتر از 80mg/m2 احتمالاً به دلیل اثرات اشباعی به طور قابل‌ملاحظه‌ای کمتر است.
• توزیع: بعد از تجویز وریدی، حجم توزیع ابتدایی حدوداً (0.18 L/kg (18% وزن بدن بوده و حجم ثابت توزیع تقریباً (0.4 تا 0.8 L/Kg (40 تا 80% وزن بدن خواهد بود. متوترکسات با فولات احیا شده برای انتقال فعال از غشای سلولی از طریق پروسه‌های انتقال تک حامل رقابت می‌کند. در غلظت‌های سرمی بزرگ‌تر از 10 میکرومولار، انتشار غیرفعال عمده‌ترین روش برای به ‌دست ‌آوردن غلظت مؤثر درون‌ سلولی است. متوترکسات اتصال پروتئینی 50% دارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ترکیبات مختلفی از جمله سولفونامیدها، سالیسیلات‌ها، تتراسایکلین‌ها و کلرامفنیکل می‌توانند جایگزین متوترکسات شود. متوترکسات هنگامی که به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می‌شود در غلظت‌های درمانی از سد خونی مغزی عبور نمی‌کند. تزریق رحمی می‌تواند سبب ایجاد غلظت‌های بالای دارو در مایع مغزی نخاعی شود. متابولیسم: بعد از جذب، تحت اثر متابولیسم‌های کبدی و سلولی، متوترکسات تبدیل به فرم‌های پلی گلوتامات می‌شود که می‌تواند با آنزیم هیدرالاز مجدد به متوترکسات تبدیل شود. این پلی گلوتامات‌ها مانع سنتز دی هیدوفولات ردوکتاز و تیمیدیلات می‌شوند. مقادیر کمی از پلی گلوتامات متوترکسات ممکن است برای مدت‌های طولانی در بافت باقی بماند. مدت زمان فعالیت و حضور این متابولیت‌های فعال در سلول‌ها، بافت‌ها و تومورهای مختلف، متفاوت است. مقادیر اندکی از متابولیت 7-هیدروکسی متوترکسات ممکن است در دوزهای تجویزی معمول دیده شود. انباشت این متابولیت در دوزهای بالایی که در استئوژنیک سارکوما استفاده می‌شود می‌تواند قابل توجه باشد. حلالیت در آب 7-هیدروکسی متوترکسات 3 تا 5 برابر کمتر از ترکیب اصلی است. متوترکسات پس از تجویز خوراکی به طور نسبی توسط فلور روده متابولیزه می‌شود. نیمه عمر: نیمه عمر نهایی متوترکسات، تقریباً سه تا ده ساعت برای بیمارانی است که برای پسوریازیس و آرتریت روماتوئید و بیماری نئوپلاستیک با دوز کم تحت درمان هستند (کمتر از 30mg/m2). در بیمارانی که دوزهای بالایی از متوترکسات را دریافت می‌کنند نیمه عمر نهایی هشت تا پانزده ساعت است. دفع: ترشح کلیوی (از طریق ادرار) اصلی‌ترین مسیر دفع بوده و وابسته به دوز و راه تجویز است. در تزریق وریدی 80 تا 90% دارو به طور دست نخورده طی 24 ساعت از ادرار دفع می‌شود. مقادیر محدودی از دارو (به میزان 10% یا کمتر از دوز تجویز شده) از طریق ترشح صفراوی نیز وجود دارد.متوترکسات یک آنتی نئوپلاستیک با خواص آنتی متابولیتی است. آنتی متابولیت‌ها جایگزین پورین یا پیریمیدین که اجزای سازنده DNA هستند می‌شوند. آن‌ها مانع قرارگیری این اجزا در ساختمان DNA طی فاز S چرخه سلولی شده و مانع تقسیم و رشد طبیعی می‌شوند. متوترکسات سبب مهار فولیک‌اسید ردوکتاز می‌شود که عامل تبدیل فولیک‌اسید به تتراهیدروفولیک اسید است. در دو مرحله از ساخت پورین‌ها و یک مرحله از ساخت پیریمیدین‌ها واکنش‌های انتقال تک کربنه پدید می‌آید که نیازمند کوآنزیم‌های خاصی است که از تتراهیدروفولیک اسید در سلول ساخته می‌شود. تتراهیدروفولیک اسید در سلول با کمک آنزیم فولیک‌اسید ردوکتاز از اسیدفولیک ساخته می‌شود. متوترکسات بسیار شبیه فولیک‌اسید بوده و به آنزیم فولیک‌اسید ردوکتاز متصل شده و آن را مهار می‌کند؛ بنابراین ساخت DNA ادامه نمی‌یابد، چون کوآنزیم موردنیاز برای واکنش‌های انتقال تک کربنه از تتراهیدروفولیک اسید تولید نشده‌اند. متوترکسات به طور انتخابی روی سلول‌هایی با بالاترین سرعت تکثیر (سلول‌های نئوپلاستیک و پسوریازیس) اثر می‌گذارد.

اشکال دارو:

• آمپول، قرص

مقدار مصرف صحیح:

• برای درمان التهاب مفاصل حداقل 7.5 و حداکثر 20 میلی گرم طی چند مرحله در روز می باشد.
• بیماری‌های نئوپلاستیک: در صورت تجویز دوزهای پایین دارو تجویز خوراکی به شکل قرص ارجحیت دارد، چون جذب سریع بوده و غلظت مؤثر سرمی به دست می‌آید.
• کارسینوما و بیماری‌های مشابه تروفوبلاستیک: متوترکسات به صورت خوراکی یا عضلانی در دوزهای 15 تا 30 میلی‌گرم در روز برای یک دوره پنج روزه تجویز می‌شود. چنین دوره‌هایی به شرط عدم ایجاد علائم سیمت، در صورت نیاز معمولاً سه یا پنج بار تکرار می‌شوند و دوره‌های استراحت یک یا چند هفته بین دوره‌ها قرار می‌گیرند. اثربخشی درمان به صورت ارزیابی 24 ساعته hCG ادراری انجام می‌شود که معمولاً پس از دوره سوم یا چهارم باید به حالت طبیعی یا کمتر از 50 واحد در 24 ساعت برسد و معمولاً با اندازه گیری ضایعات طی 4 الی 6 هفته دنبال می‌شود. معمولاً یک یا دو دوره از متوترکسات بعد از نرمال شدن hCG توصیه می‌شود. قبل از هر دوره درمان دارویی، بررسی دقیق بالینی ضروری است. درمان ترکیبی و دوره‌ای متوترکسات با سایر داروهای آنتی تومور نیز سودمند گزارش شده است.
• لوسمی: لوسمی حاد لنفوبلاستیک در کودکان و نوجوانان بیشترین پاسخ‌دهی را به شیمی درمانی دارد. در بزرگسالان و افراد مسن بازتوانی به‌سختی قابل دستیابی بوده و عوارض زودرس شایع‌تر است. متوتروکسات به‌تنهایی یا در ترکیب با استروئیدها ابتدا برای القای بهبودی در لوسمی لنفوبلاستی حاد استفاده شد. اخیراً درمان با کورتیکواستروئیدها در ترکیب با سایر داروهای ضد لوسمی یا چرخه ترکیبی با متوترکسات، سبب بهبودی سریع و مؤثر بوده است. متوترکسات در دوزهای 3.3 mg/m2 در ترکیب با 60mg/m2 پردنیزولون، سبب ایجاد بهبودی در 50% بیماران در طی 4 الی 6 هفته شد. متوترکسات در ترکیب با سایر عوامل، داروی انتخابی برای حفظ اثر درمانی، پس از به‌دست‌آوردن بازتوانی و بهبود بالینی با مراقب‌های حمایتی است. درمان نگهدارنده به این ترتیب شروع می‌شود: متوترکسات دو بار در هفته به صورت خوراکی یا عضلانی با دوز هفته‌ای 30mg/m2 که البته به صورت دوزهای 2.5mg/kg وریدی هر 14 روز هم تجویز می‌شود. در صورتی‌ که بیماری عود پیدا کرد، تجویز مجدد رژیم القایی اولیه، سبب بهبودی می‌شود. روش‌ها مختلفی از شیمی درمانی ترکیبی برای ایجاد و نگهداری درمان در لوسمی حاد لنفوبلاستیک استفاده می‌شود. پزشک باید با پیشرفت‌های جدید در درمان لوسمی آشنا باشد.
• لنفوم: در تومور بورکیت، در مراحل یک تا دو، متوترکسات سبب ایجاد بهبودی طولانی در بعضی موارد شده است. دوز توصیه شده 10-25mg روزانه و به صورت خوراکی برای چهارتا هشت روز است. در مرحله سه، متوترکسات به طور معمول با سایر داروهای ضد تومور تجویز می‌شود. درمان در تمام مراحل معمولاً شامل چندین دوره از داروها با دوره‌های استراحت 7 تا 10 روزه است. لنفوسارکوم ها در مرحله سه ممکن است به دارودرمانی ترکیبی با متوترکسات در دوزهای 0.625 تا 2.5mg/kg روزانه، پاسخ دهند.
• Mycosis Fungoides (لنفوم پوستی T): درمان تنها با متوترکسات سبب ایجاد پاسخ بالینی در 50% بیماران تحت درمان شده است. دوزاژ در مراحل اولیه معمولاً به صورت 5 تا 50 میلی‌گرم یکبار در هفته است. کاهش یا قطع دوز از طریق بررسی پاسخ‌دهی بیمار و کنترل عملکرد خون انجام می‌شود. متوترکسات در دوزهای 15 تا 37.5 میلی‌گرم دو بار در هفته، برای بیمارانی که به درمان هفته‌ای پاسخ ضعیفی داده اند نیز تجویز می‌شود.
• پسوریازیس و آرتریت روماتوئید: آرتریت روماتوئید (بزرگسالان): توصیه‌های شروع برنامه دارویی دوزهای خوراکی تک‌دوز 7.5 میلی‌گرم یک‌بار در هفته. دوز خوراکی منقسم از 2.5 میلی‌گرم در فواصل 12 ساعته برای 3 دوره که یکبار در هفته تجویز می‌شود.
• آرتریت روماتوئید (پلی آرتیکولار-کورس نوجوانان): دوز اولیه توصیه شده 10mg/m2 یک‌بار در هفته تجویز می‌شود. برای هر دو آرتریت روماتوئید بزرگسالان و آرتریت روماتوئید پلی آرتیکولار-کورس نوجوانان ، دوزها ممکن است به‌تدریج و برای به دست آوردن پاسخ بهینه تنظیم شوند. آزمایشات محدودی وجود دارد که افزایش قابل‌توجهی در بروز واکنش‌های سمیت شدید، خصوصاً سرکوب مغز استخوان در دوزهای بیش از 20 میلی‌گرم در هفته را در بزرگسالان نشان داده است. با وجود کارآزمایی‌هایی که با دوز 30mg/m2 در هفته در کودکان نیز انجام شده است، شواهد کمی وجود دارد که بتواند توضیح دهد چگونه دوزهای بالاتر از 20mg/m2 در هفته در کودکان می‌تواند سبب سمیت‌های شدید در آنان شود. با این حال تجربه نشان می‌دهد کودکانی که 20 تا 30 mg/m2 در هفته (0.65 تا 1 mg/kg در هفته) متوترکسات به صورت عضلانی یا زیرجلدی دریافت می‌کنند، جذب بهتر و عوارض گوارشی کمتری خواهند داشت. درمانی معمولاً بین سه تا شش هفته شروع می‌شود و ممکن است، بیماران برای بهبود برای 12 هفته دیگر یا بیشتر آن را ادامه دهند.
• پسوریازیس: توصیه‌هایی برای شروع درمان دارویی: تک‌دوز خوراکی، عضلانی یا وریدی: 10 تا 25 میلی‌گرم در هفته تا بروز پاسخ درمانی مناسب. دوز خوراکی منقسم: 2.5mg هر دوازده ساعت تا سه دوز. برای رسیدن به پاسخ بالینی مناسب، دوزاژ ممکن است به‌تدریج تنظیم شود و بعد از ایجاد پاسخ بالینی مناسب هر دوزاژ باید به کمترین حد ممکن و طولانی‌ترین دوره استراحت کاهش یابد.

اثر دارو:

• ظرف مدت یک ساعت ظاهر می شود.

قبل از مصرف دارو:

• مبتلایان به بیماری های نادر خونی، زخم های گوارشی و افراد الکلی باید در مصرف دارو احتیاط نمایند.

عوارض جانبی دارو:

• ناراحتی معده , صرع , تب , اسهال , سردرد , تهوع , استفراغ , تاری دید , سرگیجه , ضعف , کهیر , خون در مدفوع , خارش , زردی , تورم , خستگی , تنگی نفس , خون در ادرار , تغییر میزان ادرار , گلودرد , سختی تنفس , کبودی یا خونریزی غیر طبیعی , تغییرات در دوره قاعدگی , لرز , سوزش چشم , از دست رفتن اشتها , افزایش وزن , تشنج ها , پوست رنگ پریده یا زرد , تورم صورت، لبها، زبان یا گلو , سرفه خشک , تکه های سفید یا زخم ها در داخل دهان یا لب ها , درد بدن , علائم آنفولانزا , درد بالای معده , مدفوع کم رنگ یا رسی رنگ.

تداخلات دارویی:

• پنی سیلین وی , پیپراسیلین , ترتینوئین , دفریپرون , فولیک اسید , تتراسیکلین , فنی توئین , کلرامفنیکل , پروبنسید , فنیل بوتازون , سولفامتوکسازول / تری متوپریم , ناپروکسن , کتورولاک , کوآموکسی کلاو , فارمنتین شربت , نوافن , کاربنی سیلین , تری متوپریم , واکسن ب ث ژ داخل مثانه ای , سیدوفوویر , آدالیمومب , واکسن واریسلا زوستر , مگلومین کامپاند , واکسن هموفیلوس آنفلوانزا نوع بی , سولفامتوکسازول , سلکوکسیب , سولینداک , دیکلوگزاسیلین , توسیلیزومب , فوسکارنت , لانسوپرازول | لانزوپرازول , اکساپروزین , پارکوکسیب , فنوپروفن , مکلوفنامات , نابومتون , نیتروس اکساید , ساپروپترین , دکس لانسوپرازول , دیاتریزوات (آمیدوتریزوئیک اسید) , یوتالامات , پیومسیلینام , واکسن حصبه (تیفوئید) , واکسن مننگوکوک کنژوگه , متیل آمینو لوولینات , واکسن هاری , اوریکما لانگیفولیا- تونگات الی , واکسن تب زرد , آدنوویروس نوع 4 و 7 زنده خوراکی , واکسن زوستر , آتوواکون/ پروگوانیل , برمفناک , آیوکساگلات , اپاداسیتینیب , آمینوفنازون , رمدسیویر , دیکلورفنامید , بک آمپی سیلین , آمینوهیپورات سدیم.

موارد منع مصرف:

• ازدیاد حساسیت به این دارو و ترکیبات آن، بارداری , شیردهی , ازدیاد حساسیت به این دارو یا ترکیبات موجود در آن , بیماران پسوریاریس و ارتریت روماتوئید مبتلا به الکلیسم، بیماری کبدی الکلی و یا سایر بیماری های مزمن کبدی , بیماران مبتلا به پسوریاریس و ارتریت روماتوئید دارای نقص سیستم ایمنی , بیماران مبتلا به پسوریازیس یا آرتریت روماتوئید با سابقه ابتلا به اختلالات خونی از جمله نارسایی مغز استخوان، کاهش گلبول های سفید خون، کاهش پلاکت ها یا کم خونی.

شرایط نگهداری:

• در مکانی خشک و خنک به دور از نور خورشید و دسترسی کودکان نگهداری شود.

نکات مهم:

• مصرف داروی فوق برای کودکان مناسب نیست، چون موجب کاهش دقت و هوش در آنها می شود.
• متوترکسات با رشد سلول های خاصی از بدن، به ویژه سلول هایی که به سرعت تولید مثل می کنند، مانند سلول های سرطانی، سلول های مغز استخوان و سلول های پوست، تداخل ایجاد می کند. متوترکسات برای درمان سرطان خون و انواع خاصی از سرطان سینه، پوست، سر و گردن، سرطان ریه یا رحم استفاده می شود. متوترکسات همچنین برای درمان پسوریازیس شدید و آرتریت روماتوئید در بزرگسالان استفاده می شود. همچنین برای درمان آرتریت روماتوئید نوجوانان با دوره چند مفصلی فعال در کودکان استفاده می شود.
• هنگام تزریق متوترکسات با دوزهای بالا به بیمارانی که از داروهای مهارکننده پروتئین پمپ (PPI) استفاده می‌کنند، احتیاط کنید. موارد و گزارش‌های منتشر شده از مطالعات فارماکوکینتیک عمومی نشان می‌دهد که ترکیب PPIs از جمله امپرازول، اس امپرازول و پانتوپرازول با متوترکسات (در دوزهای بالای اولیه) می‌تواند طول اثر و غلظت سرمی متوترکسات و یا متابولیتش هیدروکسی متوترکسات را افزایش دهد که می‌تواند منجر به سمیت متوترکسات شود. در دو مورد از این موارد پس از تجویز دوزهای بالای متوترکسات به همراه PPIs، دفع متوترکسات با تأخیر انجام شد. با این ‌وجود هیچ مطالعات رسمی در مورد تداخل رانیتیدین و متوترکسات انجام نشده است.در طول مصرف متوترکسات از واکسن‌های زنده استفاده نکنید در غیر این صورت دچار عفونت جدی می‌شوید. واکسن‌های زنده شامل واکسن سرخک، واکسن اوریون، سرخچه (MMR)، واکسن فلج اطفال، روتاویروس، واکسن تیفوئید (حصبه)، واکسن تب زرد، واکسن واریسلا (آبله مرغان)، واکسن زوستر (زونا) و واکسن آنفولانزا هستند.
• متوترکسات می‌تواند وارد مایعات بدن (ادرار، مدفوع، استفراغ) شود.
• مراقبین سلامت و بهداشت هنگام نظافت بیمار، جابه‌جایی زباله، لباس‌ها و پوشک‌های آلوده باید دستکش پلاستیکی بپوشند.
• از قرارگرفتن در برابر نور خورشید و اشعه‌های UV مصنوعی (لامپ خورشیدی و تخت‌های برنزه کننده)، خصوصاً اگر تحت درمان پسوریازیس هستید، اجتناب نمایید.
• متوترکسات می‌تواند پوست شما را به خورشید حساس‌تر کند و پسوریازیس را تشدید کند.
• در طول مصرف متوترکسات از نوشیدن الکل اجتناب نمایید.