شناخت دارو: عبارت است از لفلونوماید بر روی سیستم ایمنی بدن اثر گذاشته و سبب کاهش تورم و التهاب در بدن می شود. لفلونوماید در درمان علائم آرتریت روماتویئد استفاده می شود. هم چنین در درمان سایر شرایط التهابی مانند آرتریت پسوریاتیک و آرتریت سلول giant استفاده می شود. لفلونوماید به کاهش آسیب، درد و تورم مفصل کمک می کند و به فرد در حرکت بهتر کمک می کند. با ضعف سیستم ایمنی بدن و کاهش تورم (التهاب) کار می کند. این دارو از دسته ی سرکوب کننده های ایمنی DMARDs (داروی ضد روماتیسمی اصلاح کننده بیماری) است. لفلونوماید با مهار تیروزین کیناز و مهار دی هیدرواوروتات عمل می کند که در بخش مکانیسم اثر به تفصیل توضیح داده شده است.

دسته دارویی:

• داروی های مسکن و ضد التهاب ها (داروهای آنتی روماتوئید)

فارماکولوژی و مکانیسم اثر دارو:

• لفلونوماید یک پیش دارو یا pro drug است که به دنبال تجویز خوراکی به سرعت و تقریباً به طور کامل متابولیزه می شود و به متابولیت فعال دارویی خود، A77 1726 تبدیل می شود. این متابولیت اساساً مسئول کل فعالیت دارو در داخل بدن است. مکانیسم عملکرد لفلونومید به طور کامل مشخص نشده است، اما به نظر می رسد که در درجه اول شامل تنظیم لنفوسیت های خود ایمنی است. یکی از مکانیسم هایی که پیشنهاد شده است این است که لفلونوماید با جلوگیری از گسترش لنفوسیت های خود ایمنی فعال شده از طریق تداخل با پیشرفت چرخه سلولی، اثرات تنظیم کننده سیستم ایمنی خود را اعمال می کند. داده های in-vitro نشان می دهد که لفلونوماید با مهار دی هیدرواوروتات دهیدروژناز (آنزیمی از میتوکندری که در سنتز پیریمیدین ریبونوکلئوتید اوریدین مونوفسفات(rUMP) نقش دارد: مسیر de novo) در پیشرفت چرخه سلولی تداخل می کند و دارای فعالیت ضد تکثیر است. دی هیدرواوروتات دهیدروژناز انسان از 2 بخش تشکیل شده است: یک بخش استوانه ای α / β حاوی سایت فعال و یک حوزه α مارپیچی که یک تونل منتهی به محل فعال را تشکیل می دهد. A77 1726 در محلی نزدیک به مونونوکلئوتید فلاوین به تونل آبگریز متصل می شود. مهار دی هیدرووراتات دهیدروژناز توسط A77 1726 از تولید rUMP توسط مسیر de novo جلوگیری می کند. این مهار منجر به کاهش سطح rUMP، کاهش سنتز DNA و RNA، مهار تکثیر سلولی و توقف چرخه سلولی در فاز G1 می شود. از طریق این عمل است که لفلونوماید از تکثیر سلول های T خود ایمنی و تولید آنتی بادی توسط سلول های B جلوگیری می کند. از آنجا که انتظار می رود مسیرهای نجات، سلول های محبوس شده در مرحله G1 را حفظ کنند، فعالیت لفلونوماید به جای سمیت سلولی (سیتوتوکسیک)، سیتواستاتیک است. سایر تأثیراتی که در نتیجه کاهش سطح rUMP ایجاد می شود شامل تداخل در چسبندگی لنفوسیت های فعال شده به سلول های اندوتلیال عروقی سینوویال و افزایش سنتز سیتوکین های سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند تغییر فاکتور رشد-β (TGF-β) است. لفلونوماید همچنین یک مهار کننده تیروزین کیناز است. تیروزین کیناز مسیرهای سیگنالینگ را که منجر به ترمیم DNA، آپوپتوز و تکثیر سلولی می شوند، فعال می کند. مهار تیروزین کینازها می تواند با جلوگیری از ترمیم سلول های تومور به درمان سرطان کمک کند.لفلونوماید یک مهارکننده سنتز پیریمیدین می باشد که در بزرگسالان برای درمان آرتریت روماتوئید (RA) فعال کاربرد دارد. آرتریت روماتوئید یک بیماری خود ایمنی است که با فعالیت بالای سلول T مشخص می شود. سلول های T دارای دو مسیر برای سنتز پیریمیدین ها هستند: مسیرهای نجات و سنتز de novo. در حالت استراحت، لنفوسیت های T توسط مسیر نجات نیازهای متابولیکی خود را برآورده می کنند. لنفوسیت های فعال شده باید ذخیره پیریمیدین خود را 7 تا 8 برابر گسترش دهند، در حالی که ذخیره پورین فقط 2 تا 3 برابر گسترش یافته است. برای رفع نیاز به پیریمیدین های بیشتر، سلول های T فعال شده از مسیر de novo برای سنتز پیریمیدین استفاده می کنند. بنابراین، سلول های T فعال شده، كه به سنتز پیریمیدین جدید وابسته هستند، بیشتر از سایر سلول های دیگر كه از مسیر نجات سنتز پیریمیدین استفاده می كنند، تحت تأثیر مهار لفلونومید از دی هیدرواوروتات دهیدروژناز قرار می گیرند.جذب: لفلونوماید پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب شده و حداکثر غلظت پللاسمایی پس از 6-12 ساعت بدست می آید.
• حجم توزیع: 0.13 L/kg، متابولیسم: لفلونوماید عمدتا دارای متابولیسم کبدی است. به دنبال مصرف خوراکی، لفلونوماید به متابولیت فعال ، تری فلونوماید متابولیزه می شود. اتصال به پروتئین: لفلونوماید بیش از 99.3% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مسیر حذف: متابولیت فعال، توسط متابولیسم بیشتر و پس از آن توسط دفع کلیوی و به همان اندازه دفع مستقیم صفراوی حذف می شود. نیمه عمر: نیمه عمر لفلونوماید حدود دو هفته می باشد.

اشکال دارو:

• قرص

مقدار مصرف صحیح:

• مقدار مصرف معمول برای آرتریت روماتوئید (RA): بزرگسالان: دوز بارگیری: 100 mg خوراکی یکبار در روز به مدت سه روز. دوز نگهدارنده :20 mg خوراکی یکبار در روز، در صورت عدم تحمل مقدار مصرف به 10 mg خوراکی یکبار در روز کاهش داده شود.

عوارض جانبی دارو:

• سیستم اعصاب مرکزی: سردرد.
• پوستی: ریزش مو، راش پوستی.
• گوارشی: اسهال، تهوع.
• قلبی عروقی: افزایش فشارخون.
• سیستم اعصاب مرکزی: سرگیجه.
• پوستی: خارش.
• گوارشی: درد گوارشی، درد شکمی، زخم مخاط دهان، استفراغ.
• کبدی: اختلال عملکرد کبدی، افزایش سطح سرمی آلانین آمینوترانسفراز.
• ازدیاد حساسیت: واکنش ازدیاد حساسیت.
• عصبی، عضلانی و اسکلتی: کمردرد، ضعف، التهاب پوشش تاندون.
• تنفسی: برونشیت، رینیت.
• قلبی عروقی: درد قفسه سینه، افزایش فشارخون، ترومبوفلبیت پا، تپش قلب، ورید واریسی.
• سیستم اعصاب مرکزی: خواب آلودگی، کسالت.
• غدد درون ریز و متابولیسم: افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز.
• گوارشی: بی اشتهایی، بزرگ شدن غدد بزاقی، نفخ، التهاب گلو، خشکی دهان.
• ادراری تناسلی: کاندیدیاز ولوواژینال.
• هماتولوژی و انکولوژی: لکوسیتوز، ترومبوسیتوپنی.
• کبدی: افزایش بیلی روبین خون، افزایش سطح سرمی آلکالین فسفاتاز، افزایش سطح سرمی آسپارتات آمینوترانسفراز.
• ازدیاد حساسیت: آنافیلاکسی.
• عفونی: آبسه.
• چشمی: تاری دید، بیماری چشمی، تورم دیسک بینایی، خونریزی شبکیه، رتینوپاتی.
• تنفسی: تنگی نفس، علائم شبه آنفلونزا.

تداخلات دارویی:

• فنازوپریدین , اپاداسیتینیب , مفنی توئین , کال اسپارگاس پگول.

موارد منع مصرف:

• ازدیاد حساسیت به این دارو و ترکیبات آن، بارداری، نارسایی شدید کبدی، درمان همزمان با تریفلونوماید.

شرایط نگهداری:

• در مکانی خشک و خنک به دور از نور خورشید و دسترسی کودکان نگهداری شود.

نکات مهم:

• لفلونوماید در زنان باردار می تواند منجر به آسیب جنین شود: منع مصرف در بارداری
• منع مصرف در زنان باردار یا در زنان در سنین باروری که از پیشگیری از بارداری قابل اعتماد استفاده نمی کنند. از بارداری در طی درمان و در طی دوره حذف دارو پس از درمان خودداری کنید (به عنوان مثال، متابولیت M1 <0.02 mcg / mL).
• آسیب شدید کبدی شامل نارسایی کبدی کشنده، در برخی بیماران تحت درمان با لفلونوماید گزارش شده است. نظارت بر میزان ALT به مدت 6 ماه پس از شروع درمان و هر 6 تا 8 هفته پس از آن نیاز است.
• ممکن است لازم باشد که مصرف لفلونومید را بر اساس نتایج این آزمایشات متوقف کنید. اگر ALT به 3 برابر میزان اولیه افزایش یابد، همزمان با بررسی علل احتمالی باید درمان قطع شود.
• اگر به احتمال زیاد ناشی از لفلونوماید باشد، شروع مصرف کلستیرامین برای سرعت بخشیدن به روند حذف دارو و انجام LFT حداقل هر هفته تا زمانی که مقدار ALT به محدوده طبیعی برسد، نیاز است. در صورتی که افزایش ALT به علت لفلونوماید نباشد می توان مصرف دارو رو مجددا آغاز کرد.
• مصرف لفلونوماید در بیماران مبتلا به نقص ایمنی شدید، دیس پلازی مغز استخوان یا عفونت های شدید و کنترل نشده توصیه نمی شود.
• این دارو به صورت بالقوه ریسک بدخیمی را افزایش می دهد.
• افزایش فشار خون با این دارو گزارش شده است، بنابراین قبل از شروع درمان و بطور دوره ای پس از آن فشار خون را بررسی کنید.
• نوروپاتی محیطی با این دارو گزارش شده است. بیشتر آنها پس از قطع دارو بهبود می یابند. عوامل خطر شامل سن بالای 60 سال، داروهای عصبی همزمان و دیابت است. اگر بیمار به نوروپاتی محیطی مبتلا شد ، قطع و انجام روش های حذف سریع را در نظر بگیرید.
• متابولیت فعال دارای نیمه عمر بسیار طولانی است و این موضوع باید در هنگام تزریق واکسن های زنده یا برنامه ریزی برای بارداری مورد توجه قرار گیرد. به تمام زنان دارای قدرت باروری توصیه می شود برای تسریع در از بین بردن متابولیت فعال، کلستیرامین 8 گرم، 3 مرتبه در روز به مدت 11 روز دریافت کنند.
• مواردی از سل در مطالعات بالینی گزارش شده است. قبل از شروع درمان، همه بیماران را برای آزمایش عفونت سل فعال و غیرفعال (نهفته) طبق آزمایش های تشخیصی معمول ارزیابی کنید. دارو در بیماران مبتلا به سل مثبت مورد مطالعه قرار نگرفته است. ایمنی در افراد مبتلا به عفونت سل نهفته ناشناخته است. بیمارانی که آزمایش سل مثبت دارند را با روش پزشکی استاندارد قبل از شروع درمان با لفلونوماید، درمان کنید. در حین درمان برای فعال شدن مجدد احتمالی عفونت با دقت نظارت کنید.
• شمارش گلبول های سفید خون و هموگلوبین یا هماتوکریت را در ابتدا و ماهانه به مدت شش ماه پس از شروع درمان و سپس هر 6 تا 8 هفته انجام دهید. اگر همزمان با متوترکسات یا سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی تجویز می شود، ماهانه نظارت کنید. در صورت بروز سرکوب مغز استخوان در بیمارانی که تحت درمان هستند، درمان را قطع کنید و روش حذف سریع دارو را انجام دهید.هیچ اطلاعات بالینی در مورد اثربخشی و ایمنی واکسیناسیون در طول درمان با لفلونوماید موجود نمی باشد. واکسیناسیون با واکسن های زنده نیز، توصیه نمی شود.
• اندازه گیری فشارخون قبل از شروع درمان با لفلونوماید و بطور منظم حین درمان ضروری است.
• لفلونوماید را بدون در نظرگرفتن وعده غذایی مصرف کنید.